Entre 1826 y la década de 1850 funcionó en la boca del Río Salado un puerto alternativo al de la ciudad de Buenos Aires, ejerciendo su influencia comercial sobre la economía de la zona en general y de Chascomús en particular. Este puerto funcionó especialmente durante los bloqueos portuarios de la Guerra con el Brasil (1825-1828), el Bloqueo francés al Río de la Plata (1838-1840) y el Bloqueo anglo-francés al Río de la Plata (1845-1848). También se embarcaba por allí carne y víveres para abastecer a la tripulación de las embarcaciones del almirante Guillermo Brown, especialmente a partir de 1840.

En 1839 se produjo la batalla de Chascomús, que terminó con la breve revolución de los Libres del Sur. Las fuerzas rosistas vencieron a los antirrosistas a orillas de la laguna de Chascomús.

En 1865 llegó el ferrocarril, datando de ese año la mayor parte del edificio de la vieja estación ferroviaria.

Es particularmente destacable el papel de los primeros pobladores de Chascomús. Muchos de ellos Blandengues de Buenos Aires, del fortín San Juan Bautista, fueron troncos de familias que por vez primera poblaron tierras al sur del paralelo 35°S, estableciendo estancias pioneras que se constituyeron en hitos poblacionales en la inmensidad de las pampas, hasta entonces llamada el Desierto o la Frontera. Estas estancias paulatinamente avanzaron sobre la cuenca deprimida del Río Salado y del sudeste de la provincia de Buenos Aires, expandiendo la estrecha franja apretada contra el Río de la Plata que constituyeron durante dos siglos los pagos pampeanos, aquellos con que fueron retribuidos los primeros pobladores de Buenos Aires.

Entre estos primeros pobladores de Chascomús hay algunos pioneros que quizás se encontraban establecidos desde tiempos anteriores a la misma fundación del pueblo, como los criollos Eugenio Girado y Clemente López Osornio. Con la fundación aparecieron Juan Gregorio Girado, lenguaraz del cuerpo de Blandengues —cuyo hijo Juan Elías tuvo particular relevancia en la expansión de la frontera al poblar la estancia San Juan—, Prudencio Ortiz de Rozas y Juan Manuel Villarino, criollos; los gallegos Jaime Casalins, el cirujano Juan Alday y Francisco Riobó; los vascos Ignacio y Juan Simón Unánue, José Agustín de Arístegui, Juan Antonio Izurieta; Vicente Casco, paraguayo, Mauricio Machado y Lencinas, cordobés, Diego Dodds, escocés, Juan Milani, italiano, Ricardo Newton, inglés, y otros.​

Merced al poblamiento en gran medida debido a inmigrantes europeos, en 1873 Chascomús adquirió la categoría de ciudad.