Al término de una larga lucha contra los indomables indígenas de las serranías de los valles calchaquíes, el gobernador Alonso de Mercado y ViIlacorta dispuso la expatriación de las tribus más belicosas, los quilmes, confinándolas en las inmediaciones de Buenos Aires, en un territorio y clima totalmente opuestos a aquellos donde ellos vivieran.
Totalizaban 2.000 personas, y se las asentó en tierras de una estancia, estableciéndose la reducción de la Santa Cruz de los Quilmes en 1666. Se explotaron durante el siglo XVIII yacimientos de conchilla (era quemada para producir cal) en cuyas canteras fueron obligados a trabajar los indios quilmes. En una epidemia de viruela en 1718 perdieron la vida la mayoría de los habitantes del pueblo indio. En 1730 quedaban en la reducción 141 habitantes. En 1812 se declaró disuelta la reducción y abierta a otros pobladores, aunque de hecho lo estaba desde hacía más de un siglo.

Originalmente esta tierra era parte del Pago de Magdalena y su Costa, favorecida con aguas profundas que permitían acercarse a los navíos de mayor calado, la hacían sitio ideal para el contrabando, que tampoco excluyó más adelante el lucrativo tráfico de esclavos.

Los primeros estudios hidrográficos los realizaron naves mercantiles europeas a efectos de conocer los derroteros exactos por aguas profundas.

La Costa quilmeña era considerada un punto débil, por la facilidad para el desembarco y por su cercanía a Buenos Aires. El 25 de junio de 1806 fondearon frente a Quilmes siete naves de guerra inglesas que desembarcaron tropas y tomaron la ciudad de Buenos Aires, en la primera Invasión inglesa. Un año más tarde, el 28 de junio de 1807, la segunda invasión desembarcó tropas en Ensenada.

De ser tierra de estancias para ganado bovino y ovino, Quilmes fue pasando paulatinamente a ser localidad de chacras y quintas frutales, actividades que aún mantienen vigencia. Del monte ribereño natural, que cubría toda la costa a principios del siglo XVI, se conserva solamente el pequeño bosque de Punta Lara.