San Luis fue habitado antes de la llegada del hombre blanco por cuatro grupos de aborígenes; al noroeste por los Huarpes, al noreste por los Comechingones, al norte por los Olongastas y al sur, por los conocidos pampas.

Se hallaron diversos restos de aquel tiempo, obras de alfarería, elementos pétreos y vestigios de su lenguaje, aún existente en la toponimia de toda la provincia. La ciudad de San Luis es fundada en el año 1594, por Luis Jufré de Loysa y Meneses, teniente corregidor de Cuyo. Su importancia consistía en ser lugar de paso entre las provincias de Cuyo y el resto del país.

La región estaba habitada por los indios michilingües, calchaquíes y ranqueles, considerados algo hostiles. Luego de ser abandonada durante un par de años, fue fundada nuevamente por Martín García Oñez de Loyola, se la nombró San Luis de Loyola Nueva Medina de Río Seco de la Punta de los Venados. Punta de los Venados se llamaba el extremo sur de la Sierra y de allí derivó en nombre de sus habitantes: puntanos.

El lugar elegido para la fundación de la ciudad no poseía agua suficiente, así que se decidió el traslado al delta del río Chorrillo. Fue entonces cuando la ciudad sufrió de inundaciones periódicas, hasta que se decidió un nuevo traslado, traslado en el año 1632. Se sumaron los ataques indígenas, se cuentan entre los más cruentos los del año 1632 y 1711.

En el año 1813, Mendoza, San Juan y San Luis se integran bajo un denominador común, Cuyo. La capital era Mendoza.

Pero en 1820, la provincia proclamó su autonomía administrativa. El agua fue suficiente gracias a la construcción del Dique Chico, a mediados del siglo XVIII. A partir de 1820, San Luis es provincia, concentrando las funciones administrativas y políticas en la ciudad capital. En diciembre de 1855, el gobernador Justo Daract jura la Constitución provincial, recientemente instituida. Y en 1856 se instala la primera Sala Legislativa Constitucional.

Ese mismo año se funda Villa Mercedes. En el año 1876 se construye larepresa de Potrero de los Funes. Siguiendo con el curso de los acontecimientos históricos, en el año 1862, Peñaloza sitia San Luis, en 1904 se procede al derrocamiento del gobernador Gerónimo Mendoza, y en 1919 se realiza la intervención federal en la provincia ordenada por el gobierno de Yrigoyen.