Los primeros registros históricos se sitúan a principios del siglo XVI y dan cuenta de que prácticamente toda la falda de las Sierras de los Comechingones habían sido heredadas por Tomás Fernández, quien al morir en 1712 cedió un importante sector en capellanía a los Padres Dominicos de San Luis alrededor de los cuales se fueron asentando los primeros vecinos entre 1720 y 1730.
En 1794, Juan de Videla visita Piedra Blanca y al ver que el lugar se propiciaba para fundar una villa lo comunicó al Marqués de Sobremonte. El 1 de octubre de 1796 Sobremonte ordena que se formalice la fundación bajo el nombre de Villa de Melo, en honor a Pedro Melo de Portugal. La mañana del 1º de enero de 1797 se oficializó la fundación de la villa.
Junto a la imagen de la Virgen del Rosario la ceremonia se realizó frente a la capilla y en esa oportunidad se eligió como patrono del pueblo a San Agustín. Con el paso del tiempo su nombre se deformó, convirtiéndose en Villa de Merlo.

La plaza principal de la ciudad, que fue nombrada Marqués de Sobremonte, posee tanto una serie de placas que recuerdan este momento como así también el aljibe comunal y frente a ella se ubica la Capilla Nuestra Señora del Rosario, construida en 1795 y reconstruida luego en el siglo XX, en torno a la cual se aglutinaron los primeros vecinos de la naciente Villa de Melo.

A partir de 1864, la correspondencia comenzó a ficharse bajo la nomenclatura actual de Villa de Merlo, dando cuenta de la deformación que sufrió el nombre original de la localidad, derivando en la denominación que actualmente se emplea para referirse a esta ciudad. 
La economía local durante el siglo XIX era de autoabastecimiento y cada familia constituía además una unidad de producción. Era habitual el cultivo de trigo y maíz y de frutas tales como higos, duraznos, peras y ciruelas, los cuales eran exportados hacia las grandes ciudades para su comercialización. También había una prominente industria vitivinícola, sostenida principalmente en bodegas familiares. El trabajo solidario a través de las denominadas “mingas” permitía la faena de animales, el cortado de adobes y el techado de las viviendas, el levantamiento de las cosechas y demás actividades colectivas.

A partir de 1880, se produjo un cambio sociocultural impulsado por la inmigración europea que llegó a Argentina el cual también se reflejó en Merlo. En esa época comenzaron a utilizarse chapas de zinc para los techados y se instalaron nuevas bodegas en la región. En el marco de este crecimiento, la primera Comisión Municipal se constituyó 1886 y en 1890 se inauguró el Registro Civil.

Durante los años 20 comenzó a desarrollarse la industria turística merlina, que luego se convertiría en uno de los pilares de la economía local y regional. Para entonces, personas de buena posición económica comenzaron a viajar hacia Merlo en busca de alivio para enfermedades respiratorias. En un principio la oferta hotelera era nula, por lo cual los visitantes se alojaban en las casas de los lugareños alquiladas a tales efectos, aunque con el paso de los años y con el crecimiento de la demanda turística comenzaron a realizarse mejoras hasta la aparición de las primeras hosterías y hoteles. El primer hotel, llamado Hotel Piedra Blanca, ofrecía servicios de lujo para la época tales como excursiones en carros y sulkys, cabalgatas y fiestas campestres, pileta de natación y un casino con orquesta en vivo. Luego de ello, hoteles como Bosque Alegre, Clima 3 y Parque Hotel se convirtieron por mucho tiempo en los hoteles tradicionales y de mayor prestigio de la Villa de Merlo.

En 1935 se inauguró el primer alumbrado eléctrico de la ciudad, cuya extensión fue creciendo hasta potenciarse con las obras realizadas por el Ingeniero Eloy Bona que permitieron la instalación de usinas hidroeléctricas a partir de 1953.

El Primer Comisionado Municipal electo fue Don "Pepe" Mercau, quién asumió su cargo en 1939. Nueve años después, en 1948, se creó la “Sociedad de Fomento Amigos de Merlo” que estableció fuertes nexos con las familias de Buenos Aires que poseían propiedades en la pequeña villa serrana. El Concejo Deliberante fue creado en 1965 y en ese mismo se inauguró el primer Casino Flamingo, actualmente llamado Casino Dos Venados, que fue impulsado por el entonces Diputado Provincial y luego Intendente, Julio Falco, quien es considerado uno de los impulsores de Merlo.
En 1969, durante el gobierno municipal encabezado por el Intendente Falco, se delineó la traza de la avenida principal y se la pavimentó, convirtiéndose así en la primera vía de circulación asfaltada de Merlo. En 1973 se realizó el primer Festival Valle del Sol, hoy Fiesta Nacional Valle del Sol.