Villa Mercedes es la segunda ciudad en importancia de la provincia de San Luis antiguamente Fuerte Constitucional, fue fundada a mediados del siglo XIX por habitantes de El Morro como un plan estratégico por la ubicación para extender el territorio del país hacia el sur, más precisamente hasta las orillas del Río Quinto.

Hacia 1706, en torno a un fuerte a orillas del Río Quinto, se formaría también una posta llamada risueñamente «Las Pulgas». Al mismo tiempo, el cacique Ereguereyán, junto a sus tres hijos, el cacique Andrés Liquid, los aborígenes İluquén y "el Ñato Cara Cortada", que habían sido detenidos por el teniente de gobernador general cordobés José de Cabrera y Velasco como principales sospechosos del asesinato del hidalgo Alonso de Herrera Garay y sus peones cuando iban a buscar ganado cimarrón a la sierra de Tandil, declaró en el juicio sumario ser inocente, y señaló a los otros dos caciques Yahati y Queleliano, que estaban ausentes, como los verdaderos culpables, ya que cuando ocurrió la tragedia él había estado en el nuevo fuerte y posta Las Pulgas en el año 1707.

Mediante auto del 20 de febrero de 1752, se inició el acto de surgimiento del pueblo que originaría a la actual ciudad. El poblado ubicado al amparo del fuerte sufriría diversos malones aborígenes, provocando su abandono y repoblación en varias ocasiones.​ En el año 1824 dicha posta dio albergue al cardenal Giovanni María Mastai Ferretti —luego nombrado papa Pío IX— y en 1833 a Charles Darwin en sus viajes por el Cono Sur.

Tal posta dio origen en 1856 al «Fortín Constitucional» (durante el gobierno de Justo Daract), cuyo objetivo fue ser uno de los núcleos de la línea de fortines en toda la pampa húmeda para frenar el avance de los indígenas ranqueles. La futura ciudad recibiría también el nombre de «Río Quinto» por fundarse a orillas del río de ese nombre. En 1861 el nombre se cambió al actual de Villa Mercedes.

La ciudad prosperó desde los años 90 del siglo XIX con la llegada del Ferrocarril Buenos Aires al Pacífico, que comunicaba Buenos Aires con Valparaíso. Desde finales del siglo XIX recibió una importante inmigración transatlántica, destacándose los inmigrantes de origen español, italiano, libanés y sirio.

A partir de la actividad agrícola ganadera se establecieron importantes frigoríficos, tambos y curtiembres, así Villa Mercedes es una importante ciudad industrial. A fines de siglo XX mediante la Ley de Promoción Industrial en los años 1980 y a 2005, se establecieron fábricas que proveen sus productos a toda la región de Cuyo y a la exportación.